ESTADOS UNIDOS - Os americanos William Kaelin e Gregg Semenza e o britânico Sir Peter Ratcliffe são os ganhadores do Prêmio Nobel 2019 de Medicina. A pesquisa dos três envolve entender como as células detectam e se adaptam à disponibilidade de oxigênio.

Aplicações derivadas dessas descobertas, feitas nos anos 90, já estão sendo aplicadas em tratamentos contra anemia, segundo o comitê do Nobel, e podem levar a estratégias para tratar algumas formas de câncer.

A importância da pesquisa se deve, disseram os especialistas, ao fato de que as células precisam ser capazes de perceber a quantidade de oxigênio disponível para adaptar sua atividade metabólica.

Isso acontece, por exemplo, quando o corpo humano vai a altas altitudes ou sofre um ferimento - isso faz com que a quantidade de oxigênio disponível diminua, ativando a chamada resposta hipóxica das células.

"Os três laureados expandiram o conhecimento de como a resposta fisiológica torna a vida possível", afirmou Randall Johnson, membro do comitê do Nobel e professor de fisiologia molecular e patologia na Universidade de Cambridge.

William G. Kaelin Jr, americano de 61 anos, é professor da Faculdade de Medicina Universidade de Harvard, nos Estados Unidos.
Sir Peter J. Ratcliffe, britânico de 65 anos, é diretor de pesquisa clínica no Instituto Francis Crick, em Londres.
Gregg Semenza, americano de 63 anos, é professor da Universidade Johns Hopkins, também nos Estados Unidos.

Os 3 irão dividir o prêmio de 9 milhões de coroas suecas, equivalente a cerca de R$ 3,72 milhões.

Entenda a descoberta

Desde o início do século 20, já era sabido que a queda nos níveis de oxigênio levava a um aumento na produção de células vermelhas do sangue: quanto mais células vermelhas o corpo tem, mais oxigênio consegue obter.

"Já se sabia que as células são sensíveis aos níveis de oxigênio do ar. Isso é conhecido. Eles [os cientistas] descobriram como isso acontece em nível molecular", explica André Schwambach, professor do Instituto de Biologia da Unicamp.

"É um mecanismo fisiológico básico que nos permitiu colonizar a Terra em altitudes diferentes, porque os níveis de oxigênio variam em altitudes diferentes. É um sistema que é exigido para que o corpo funcione normalmente", explicou Patrik Ernfors, professor de neurodesenvolvimento molecular no Instituto Karolinska, na Suécia, e membro do comitê do Nobel.

A novidade da pesquisa foi entender como o oxigênio em si controlava esse processo de criar mais células vermelhas. A conclusão foi premiada somente este ano porque agora está claro como esse mecanismo funciona.

"Está muito claro que agora entendemos esse interruptor biológico fundamental", explicou Randall Johnson.

O pesquisador Gregg Semenza conseguiu identificar um complexo de proteínas chamado HIF. Ele induz o gene que faz com que mais células vermelhas sejam produzidas.

Quando os níveis de oxigênio no ambiente são altos, o corpo precisa de menos células vermelhas. Por esse motivo, ele é produzido, mas é destruído rapidamente. Quando a quantidade de oxigênio no ambiente cai, por outro lado, os níveis de HIF aumentam, porque esse complexo para de ser destruído.

O cientista Peter Ratcliffe também estudou a forma com que esse gene que produzia células vermelhas dependia da quantidade de oxigênio existente no ambiente. Os dois grupos de pesquisa perceberam que esse mecanismo de detecção de oxigênio existia em quase todos os tecidos - e não só nas células dos rins, que é onde o hormônio que leva à produção de células vermelhas é normalmente produzido.

Eles ainda não conheciam, entretanto, o mecanismo exato de como o HIF era destruído quando havia muito oxigênio no ambiente.

Foi então que o especialista em câncer William Kaelin Jr entrou em cena. Ele pesquisava a doença de von Hippel-Lindau, em que a pessoa recebe cópias mutantes do gene VHL e, por isso, fica mais vulnerável a certos tipos de câncer. Kaelin percebeu que esse gene VHL estava, de alguma forma, envolvido na forma com que a célula respondia a situações com pouco oxigênio.

Ratcliffe, então, conseguiu entender como o VHL ajudava a destruir o HIF em situações em que havia muito oxigênio.

No fim, os cientistas desvendaram a forma com que os níveis de oxigênio regulavam a interação entre o VHL e o HIF. Entre outros mecanismos, perceberam que a função do HIF que ativava os genes para produzir mais células vermelhas dependia de um processo que era regulado a partir do oxigênio.

Aplicações

"A primeira aplicação, que acaba de ser aprovada na China, é no tratamento de anemia", explicou Randall Johnson, membro do comitê do Nobel.

Além do medicamento no país, que foi aprovado em 2018 para tratar anemia em pessoas com doença renal crônica, outros compostos envolvendo a descoberta (veja mais abaixo) estão sendo testados clinicamente em pacientes com câncer, segundo a revista "Science".

O oncologista Fernando Maluf, da Beneficência Portuguesa, em São Paulo, explica que a pesquisa pode levar a futuros tratamentos contra, principalmente, tumores que crescem em ambientes com baixa quantidade de oxigênio e que são bastante agressivos, como os de cabeça e pescoço e colo de útero.

Para esse tipo de câncer, explica o oncologista, ainda há o agravante de que a resposta a tratamentos convencionais - como a radio ou a quimioterapia - é menor, por conta da falta de vascularização adequada.

"Esses conhecimentos todos não eram tão aprofundados. Entendendo essas variações do ambiente e entendendo essas proteínas que se alteram dentro do ambiente de hipóxia [com pouco oxigênio], poderia se conseguir prejudicar os mecanismos pelos quais o câncer cresce - seria incrivelmente importante", afirma.

Ele ressalta, entretanto, que não se pode esperar soluções imediatas para o tratamento da doença a partir da descoberta.

Reações dos cientistas

O secretário do comitê do Nobel, Thomas Perlmann, também relatou ao público como foi a reação dos ganhadores à notícia.

"O último para quem eu liguei foi William Kaelin - cujo número eu não tinha. Eu consegui chegar à irmã dele, que eu acordei, e ela me deu dois números. Eu liguei para o primeiro número - e não, a pessoa disse, era o número errado", narrou. "Mas o segundo número estava correto, e eu consegui chegar a Bill Kaelin. Ele ficou realmente feliz, quase sem palavras", contou.

"Estou em estado de choque. É uma notícia maravilhosa, mas meu coração ainda está disparado", declarou Kaelin, logo após o anúncio público de que havia ganhado o prêmio.

O pesquisador Gregg Semenza, ao receber a ligação do comitê, comentou sobre o fato de que os três cientistas são, também, médicos.

"Eu acho muito importante que existam pessoas que estão na fronteira entre a pesquisa e a medicina para facilitar a descoberta de conhecimento que vai ser traduzida, no fim, em melhoras para a prática clínica", disse.

"Ninguém espera [ganhar]. Mesmo depois que as pessoas vêm te dizendo por 20 anos ou mais que vai acontecer, ninguém espera", disse. "Eu fiquei sem palavras quando descobri".

"Acho que a pessoa mais acordada foi Sir Peter Ratcliffe, que estava no escritório. Gregg Semenza eu acho que estava dormindo - e muito feliz de ouvir a notícia. Eles também disseram estar felizes de dividir o prêmio um com o outro", disse Perlmann.

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